1. Mutaciones: tipos y consecuencias
Una mutación es un cambio permanente en la secuencia de ADN. Según su extensión se clasifican en:
- Mutaciones puntuales o de nucleótido único: sustitución de una base por otra. Según su efecto sobre el codón pueden ser silenciosas (no cambian el aminoácido), de sentido erróneo o missense (cambian el aminoácido — conservadoras si el nuevo aminoácido es químicamente similar, no conservadoras si no lo es) o sin sentido o nonsense (generan un codón de stop prematuro, truncando la proteína).
- Mutaciones por inserción o deleción: si el número de bases insertadas o eliminadas no es múltiplo de 3, se produce un corrimiento del marco de lectura (frameshift), que altera por completo la secuencia de aminoácidos a partir del punto de la mutación.
- Mutaciones dinámicas o por expansión de repeticiones de trinucleótidos: expansión de una secuencia repetitiva (p. ej. CGG, CAG) más allá de un umbral crítico — base molecular del síndrome de X frágil y de la enfermedad de Huntington.
Cuando la mutación afecta a las células germinales, se transmite a la descendencia (mutación hereditaria o de línea germinal); cuando afecta solo a células somáticas, no se transmite pero puede originar clones celulares anormales (base de la carcinogénesis, ver capítulo III.2).
2. Patrones de herencia mendeliana
| Patrón | Características | Ejemplos clásicos |
|---|---|---|
| Autosómico dominante (AD) | Se expresa con una sola copia mutada; afecta a ambos sexos por igual; transmisión vertical (aparece en cada generación); penetrancia y expresividad variables | Enfermedad de Huntington, síndrome de Marfan, poliquistosis renal del adulto |
| Autosómico recesivo (AR) | Requiere dos copias mutadas; los heterocigotos son portadores asintomáticos; mayor riesgo con consanguinidad; suele afectar por igual a hermanos de una misma generación (patrón "horizontal") | Fibrosis quística, fenilcetonuria, anemia falciforme |
| Ligado al X recesivo | El gen mutado está en el cromosoma X; los varones (hemicigotos) se afectan con una sola copia; las mujeres portadoras heterocigotas suelen ser asintomáticas (salvo lionización desfavorable) | Distrofia muscular de Duchenne, hemofilia A y B, daltonismo |
| Ligado al X dominante | Una sola copia mutada en el X causa enfermedad en ambos sexos, pero suele ser más grave o letal en varones (hemicigotos, sin alelo normal compensador) | Síndrome de X frágil, raquitismo hipofosfatémico |
3. Enfermedades de gen único (monogénicas)
Estas enfermedades siguen los patrones mendelianos descriptos y se deben a la mutación de un único gen con efecto suficiente para producir el fenotipo, independientemente del resto del genoma:
- Fibrosis quística (AR): mutación del gen CFTR (canal de cloro), la más frecuente es ΔF508. Produce secreciones exocrinas espesas — enfermedad pulmonar obstructiva crónica con infecciones recurrentes, insuficiencia pancreática exocrina, e infertilidad masculina por ausencia congénita de los conductos deferentes.
- Anemia falciforme (AR): mutación puntual missense en el gen de la globina β (sustitución de ácido glutámico por valina), que genera hemoglobina S, la cual polimeriza en condiciones de hipoxia y deforma el eritrocito en hoz, causando hemólisis crónica y episodios vasooclusivos.
- Síndrome de Marfan (AD): mutación del gen FBN1 (fibrilina-1), componente de la matriz extracelular; afecta el sistema esquelético, ocular (subluxación del cristalino) y cardiovascular (dilatación/disección de la raíz aórtica, prolapso mitral).
- Enfermedad de Huntington (AD, por expansión de trinucleótidos CAG): degeneración neuronal progresiva del núcleo caudado y putamen, con corea y demencia de inicio en la edad adulta.
¿Por qué la anemia falciforme y la fibrosis quística son ambas recesivas, mientras que Marfan y Huntington son dominantes? La clave está en si el alelo normal restante alcanza a compensar la función perdida. En la fibrosis quística y la anemia falciforme, un solo alelo normal de CFTR o de la globina β produce suficiente proteína/hemoglobina funcional para mantener un fenotipo sano en el heterocigoto (portador) — se necesitan las dos copias mutadas para que el déficit sea clínicamente manifiesto. En cambio, FBN1 y la huntingtina no toleran una sola copia defectuosa: en Marfan, la fibrilina-1 mutada actúa como "veneno" que desestabiliza los polímeros de matriz extracelular incluso en presencia del alelo normal (efecto dominante negativo), y en Huntington la proteína con la expansión de poliglutamina se agrega de forma tóxica per se, ganando una función anómala en lugar de simplemente perder la normal (ganancia de función tóxica). El patrón de herencia, entonces, no es arbitrario: refleja el mecanismo molecular subyacente.
4. Aberraciones cromosómicas
Se estudian mediante el cariotipo (análisis del número y estructura de los cromosomas metafásicos). Se dividen en numéricas y estructurales:
4.1 Aberraciones numéricas
- Aneuploidía: pérdida o ganancia de uno o más cromosomas individuales, generalmente por no disyunción meiótica.
- Trisomía 21 (síndrome de Down): la cromosomopatía más frecuente en nacidos vivos; discapacidad intelectual, hipotonía, fascies característica (pliegue epicántico, lengua protruyente), cardiopatías congénitas (defectos del canal auriculoventricular) y riesgo aumentado de leucemia aguda y de enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.
- Trisomía 18 (síndrome de Edwards) y trisomía 13 (síndrome de Patau): malformaciones graves múltiples, con supervivencia habitualmente limitada al primer año de vida.
- Síndrome de Turner (45,X): monosomía completa o parcial del cromosoma X en fenotipo femenino — talla baja, cuello alado, tórax en escudo, disgenesia gonadal (estrías gonadales) con amenorrea primaria e infertilidad, coartación de aorta.
- Síndrome de Klinefelter (47,XXY): cromosoma X supernumerario en fenotipo masculino — hipogonadismo, testículos pequeños y firmes, ginecomastia, talla alta con proporciones eunucoides, infertilidad.
- Poliploidía: juegos cromosómicos completos adicionales (triploidía, tetraploidía) — generalmente incompatible con la vida, causa frecuente de aborto espontáneo temprano.
4.2 Aberraciones estructurales
| Tipo | Mecanismo |
|---|---|
| Translocación | Intercambio de material entre dos cromosomas no homólogos — recíproca (sin pérdida neta de material, portador equilibrado asintomático pero con riesgo reproductivo) o robertsoniana (fusión de dos cromosomas acrocéntricos) |
| Deleción | Pérdida de un segmento cromosómico — ejemplo: síndrome de deleción 22q11 (velocardiofacial/DiGeorge), con hipoplasia tímica y paratiroidea, cardiopatía conotroncal e hipocalcemia |
| Inversión | Un segmento se rompe y se reinserta en orientación invertida |
| Isocromosoma | Cromosoma con dos brazos genéticamente idénticos (duplicación de un brazo, pérdida del otro) |
5. Herencia multifactorial y otros mecanismos no mendelianos
Muchas enfermedades comunes no siguen un patrón mendeliano simple sino que resultan de la interacción de múltiples genes de efecto pequeño con factores ambientales — herencia multifactorial o poligénica (hipertensión arterial esencial, diabetes tipo 2, labio leporino/paladar hendido no sindrómico, la mayoría de las cardiopatías congénitas aisladas). A diferencia de la herencia mendeliana, el riesgo de recurrencia familiar es empírico (basado en estudios poblacionales) y no se calcula con fracciones fijas como 1/2 o 1/4.
Otros mecanismos no mendelianos relevantes incluyen las enfermedades mitocondriales (herencia exclusivamente materna, por mutaciones del ADN mitocondrial) y las enfermedades por impronta genómica (imprinting), en las que la expresión de un gen depende de si el alelo se heredó del padre o de la madre — ejemplo clásico: la deleción del mismo locus 15q11-13 produce el síndrome de Prader-Willi si el alelo eliminado es el paterno, o el síndrome de Angelman si es el materno.
Trampa de examen: no confundir una translocación equilibrada (sin pérdida de material genético, portador fenotípicamente normal) con una aneuploidía o una deleción (con pérdida neta de material y fenotipo anormal). El portador de una translocación equilibrada es clínicamente sano pero tiene riesgo reproductivo aumentado de generar gametos desequilibrados.
6. Puntos clave
- Mutaciones puntuales (silenciosa/missense/nonsense), por inserción-deleción (frameshift si no es múltiplo de 3) y dinámicas (expansión de trinucleótidos: X frágil, Huntington).
- Patrones mendelianos: AD (dominante, penetrancia variable — Marfan, Huntington), AR (portadores asintomáticos, consanguinidad — fibrosis quística, anemia falciforme), ligado al X recesivo (varones afectados — Duchenne, hemofilia) y dominante (X frágil).
- Trisomía 21 (Down) es la cromosomopatía numérica más frecuente; Turner (45,X) y Klinefelter (47,XXY) son las alteraciones de cromosomas sexuales más relevantes.
- Aberraciones estructurales: translocación (recíproca/robertsoniana), deleción (22q11 — DiGeorge/velocardiofacial), inversión, isocromosoma.
- La herencia multifactorial explica enfermedades comunes (HTA, DM2) sin patrón mendeliano simple; el imprinting genómico explica por qué la misma deleción da fenotipos distintos según el origen parental del alelo (Prader-Willi vs. Angelman).