1. Diabetes mellitus: definición y criterios diagnósticos
La diabetes mellitus (DM) es un grupo de trastornos metabólicos que comparten un rasgo común: la hiperglucemia, secundaria a un defecto en la secreción o en la acción de la insulina. La glucemia normal se mantiene entre 70 y 120 mg/dl.
| Criterio | Diabetes | Prediabetes (intolerancia) |
|---|---|---|
| Glucosa en ayunas | ≥ 126 mg/dl | 100-125 mg/dl ("glucosa en ayunas alterada") |
| Glucosa al azar (con síntomas clásicos) | ≥ 200 mg/dl | — |
| PTOG, 2 h post 75 g de glucosa | ≥ 200 mg/dl | 140-199 mg/dl |
| HbA1c | ≥ 6,5 % | 5,7-6,4 % |
Salvo la determinación aleatoria en un paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia, todo criterio diagnóstico debe confirmarse repitiendo la prueba otro día.
2. Diabetes tipo 1 vs. tipo 2: dos patogenias distintas
| DM tipo 1 | DM tipo 2 | |
|---|---|---|
| Mecanismo | Enfermedad autoinmunitaria: destrucción de células β por linfocitos T efectores → carencia absoluta de insulina | Resistencia periférica a la insulina + disfunción secretora de células β → deficiencia relativa |
| Frecuencia | 5-10 % de los casos; subtipo más frecuente en <20 años | 90-95 % de los casos; asociada a sobrepeso |
| Genética | Máxima asociación con HLA-DR3/DR4 (90-95% de los pacientes); también CTLA4, PTPN22, gen de la insulina | Polimorfismos en genes de secreción de insulina; fuerte componente ambiental (obesidad) |
| Hallazgo característico | Insulitis: infiltrado linfocítico T en los islotes al debut clínico | Depósito de amiloide (amilina) en los islotes en >90% de los casos avanzados |
En la DM tipo 1, la alteración inmunitaria fundamental es la pérdida de autotolerancia de los linfocitos T frente a antígenos propios de las células β, con aparición secundaria de autoanticuerpos.
En la DM tipo 2, la resistencia a la insulina se expresa en tres tejidos diana: incapacidad de inhibir la gluconeogenia hepática (glucemia alta en ayunas), captación reducida de glucosa y síntesis de glucógeno en el músculo esquelético (hiperglucemia posprandial), e incapacidad de inhibir la lipasa sensible a hormonas en el tejido adiposo (aumento de ácidos grasos libres circulantes, que agrava la propia resistencia). La obesidad central o abdominal se asocia mucho más a resistencia a la insulina que la obesidad periférica (glútea/subcutánea), en parte por el exceso de ácidos grasos libres y por las adipocinas secretadas por el tejido adiposo visceral. La disfunción de las células β se explica por lipotoxicidad, glucotoxicidad, efecto incretina anormal y sustitución amiloide de los islotes.
¿Por qué la insulitis es un hallazgo típico de la DM tipo 1 y el amiloide insular lo es de la DM tipo 2, si ambas terminan destruyendo el mismo órgano? Son dos vías completamente distintas de agotamiento de la masa de células β. En la tipo 1, el proceso es agudo e inmunomediado —un ataque linfocitario dirigido específicamente contra antígenos β— por lo que el páncreas muestra inflamación activa (insulitis) en las fases tempranas y luego islotes vacíos. En la tipo 2, el proceso es crónico y metabólico: la hipersecreción compensatoria sostenida de insulina/amilina durante años termina precipitando la propia amilina como amiloide extracelular alrededor de los capilares insulares, ahogando mecánicamente a las células β sin que medie inflamación. Reconocer cuál de los dos patrones morfológicos se describe en una biopsia permite inferir el tipo de diabetes incluso sin la historia clínica completa.
3. Complicaciones crónicas: la lesión común es la membrana basal
La morbimortalidad de la diabetes mantenida se debe a sus complicaciones crónicas, consecuencia de la hiperglucemia sostenida sobre las arterias de mediano y gran calibre y sobre la microcirculación:
- Macroangiopatía diabética: ateroesclerosis acelerada de la aorta y arterias grandes/medianas. El infarto de miocardio es la causa más frecuente de muerte en diabéticos; la gangrena de miembros inferiores es ~100 veces más frecuente que en la población general.
- Arterioloesclerosis hialina: la lesión vascular típicamente asociada a hipertensión es más prevalente y más grave en diabéticos.
- Microangiopatía diabética: engrosamiento difuso de las membranas basales por capas concéntricas de material hialino (colágeno tipo IV) — subyace a nefropatía, retinopatía y algunas neuropatías diabéticas.
- Nefropatía diabética: segunda causa de muerte tras el infarto. Combina lesiones glomerulares (engrosamiento de la membrana basal capilar, esclerosis mesangial difusa, y la glomeruloesclerosis nodular o lesión de Kimmelstiel-Wilson, con depósitos en bolas de matriz laminar en la periferia del glomérulo), lesiones vasculares (arterioloesclerosis) y pielonefritis (incluida la papilitis necrosante).
4. Gota
La gota es un trastorno causado por la acumulación tisular de cantidades excesivas de ácido úrico (producto final del metabolismo de las purinas), caracterizado por ataques recidivantes de artritis aguda por depósito de cristales de urato monosódico dentro y alrededor de las articulaciones.
Patogenia: la hiperuricemia (urato plasmático >6,8 mg/dl) es necesaria pero no suficiente para desarrollar gota. En la gota primaria el exceso de ácido úrico suele deberse a una reducción de la excreción de causa desconocida (minoría por sobreproducción por defectos enzimáticos identificables). La gota secundaria puede deberse a hiperproducción (lisis celular masiva por quimioterapia de una leucemia — síndrome de lisis tumoral) o a menor excreción (nefropatía crónica). El ácido úrico se sintetiza por la vía de novo (a partir de ribosa-5-fosfato) o por la vía de rescate (reciclado de bases púricas libres de la dieta y el catabolismo de ácidos nucleicos).
| Estadio clínico | Características |
|---|---|
| Hiperuricemia asintomática | Aparece en la pubertad (varones) o tras la menopausia (mujeres); valores normales: 3,1-7,0 mg/dl (varones), 2,5-5,6 mg/dl (mujeres) |
| Artritis gotosa aguda | Dolor articular súbito e intenso, monoarticular (~50% en la 1ª metatarsofalángica — podagra), eritema y calor |
| Gota intercrítica | Intervalo asintomático tras la resolución completa del ataque agudo; sin tratamiento, los ataques se acortan y pueden volverse poliarticulares |
| Gota tofácea crónica | ~10-12 años después del ataque inicial; tofos (agregados de cristales de urato y tejido inflamatorio) en cartílago, ligamentos, tendones, bolsas articulares — patognomónicos de la gota |
Nefropatía gotosa: la complicación más grave de la hiperuricemia/gota, presente en hasta el 40% de los pacientes. Comprende tres formas: nefropatía aguda por ácido úrico (precipitación tubular masiva, típica del síndrome de lisis tumoral, con obstrucción e insuficiencia renal aguda), nefropatía crónica por uratos (cristales birrefringentes en aguja en la luz tubular/intersticio, tofos con células gigantes de cuerpo extraño, fibrosis) y nefrolitiasis por ácido úrico.
Morfológicamente, los cristales de urato forman agregados ovalados azul púrpura con la tinción de hematoxilina-eosina, romboideos, de 0,5-5 μm, con birrefringencia positiva bajo luz polarizada.
5. Amiloidosis
La amiloidosis agrupa enfermedades caracterizadas por el depósito extracelular de proteínas fibrilares mal plegadas que producen daño tisular. El amiloide no es una proteína estructuralmente homogénea —se han identificado hasta 20 proteínas distintas capaces de agregarse como amiloide— pero todas comparten una estructura física común: fibrillas de 7,5-10 nm dispuestas en láminas β plegadas cruzadas, responsables de la birrefringencia óptica característica.
| Tipo de amiloide | Proteína precursora | Contexto clínico |
|---|---|---|
| AL | Cadenas ligeras de inmunoglobulinas | Amiloidosis primaria — asociada a proliferación monoclonal de células plasmáticas/linfocitos B |
| AA | Proteína SAA (sintetizada por el hígado, aumenta en la inflamación) | Amiloidosis secundaria — asociada a afecciones inflamatorias crónicas |
| ATTR | Transtiretina (normal o mutada) | Amiloidosis sistémica senil; polineuropatía amiloidea familiar (forma mutada) |
| Aβ2M | β2-microglobulina | Amiloidosis asociada a hemodiálisis crónica |
| Aβ | Proteína precursora de amiloide (APP) | Núcleo de las placas cerebrales de la enfermedad de Alzheimer |
Según su distribución, la amiloidosis se clasifica en sistémica (discrasias del inmunocito, afecciones inflamatorias crónicas, insuficiencia renal por hemodiálisis, formas hereditarias como la fiebre mediterránea familiar) y localizada (amiloide endocrino, amiloide de la vejez).
Diagnóstico: el amiloide se tiñe de rosa/rojo con la tinción de rojo Congo, y muestra birrefringencia verde-manzana bajo microscopía de luz polarizada — hallazgo confirmatorio. Los sitios de biopsia más frecuentes son riñón, tejido rectal, gingival y grasa abdominal.
Morfología renal (la afectación más frecuente y grave): el riñón puede verse macroscópicamente sin cambios o hipertrofiado y pálido. Microscópicamente, el depósito comienza en el mesangio glomerular y engrosa las membranas basales, con el tiempo invadiendo y obliterando las luces capilares; en el intersticio se asocia a cilindros amorfos rosados en la luz tubular, y en los vasos engrosa la pared vascular.
Trampa de examen: "amiloide" no es un diagnóstico etiológico único sino un patrón morfológico común a proteínas químicamente distintas (AL, AA, ATTR, Aβ2M, Aβ) — el diagnóstico definitivo del tipo de amiloidosis requiere tipificación de la proteína depositada (inmunohistoquímica o espectrometría), no solo la demostración de birrefringencia verde-manzana con rojo Congo.
6. Puntos clave
- Criterios diagnósticos de DM: glucemia en ayunas ≥126, al azar ≥200 con síntomas, PTOG 2h ≥200, o HbA1c ≥6,5% — deben confirmarse otro día salvo síntomas clásicos con glucemia al azar elevada.
- DM1 = autoinmune, insulitis, HLA-DR3/4, insulina absoluta; DM2 = resistencia periférica + disfunción β, amiloide insular, insulina relativa.
- Complicaciones crónicas de la DM comparten un sustrato común: engrosamiento de membranas basales (microangiopatía) — nefropatía (Kimmelstiel-Wilson), retinopatía, neuropatía — más ateroesclerosis acelerada (macroangiopatía).
- Gota: 4 estadios (hiperuricemia asintomática → artritis aguda → intercrítica → tofácea crónica); cristales de urato birrefringentes positivos; nefropatía gotosa en hasta 40% de los casos.
- Amiloidosis: depósito extracelular de proteínas mal plegadas en lámina β cruzada; tipos AL (discrasia de células plasmáticas), AA (inflamación crónica), ATTR, Aβ2M (diálisis), Aβ (Alzheimer); diagnóstico por rojo Congo + birrefringencia verde-manzana.