1. Las ocho características ("hallmarks") del cáncer
Todo cáncer, sin importar el tejido de origen, adquiere progresivamente un conjunto común de capacidades funcionales durante su desarrollo:
- Autosuficiencia en señales de crecimiento (oncogenes activos sin estímulo externo).
- Insensibilidad a señales inhibidoras del crecimiento (inactivación de supresores tumorales).
- Evasión de la apoptosis.
- Potencial replicativo ilimitado (evasión de la senescencia — reactivación de telomerasa).
- Angiogénesis sostenida.
- Capacidad de invadir y metastatizar.
- Reprogramación del metabolismo energético (efecto Warburg).
- Evasión de la destrucción inmunitaria.
Sumado a esto, dos condiciones habilitadoras subyacen a la adquisición de estos rasgos: la inestabilidad genómica (que genera la diversidad mutacional sobre la que actúa la selección) y la inflamación promotora de tumores (que aporta factores de crecimiento, supervivencia y proangiogénicos al microambiente tumoral).
2. Cuatro categorías de genes reguladores
| Categoría | Función normal | Efecto de la mutación |
|---|---|---|
| Protooncogenes → oncogenes | Promueven el crecimiento y proliferación normales | Ganancia de función — actúan como dominantes (una sola copia mutada basta) |
| Genes supresores tumorales | Frenan la proliferación, reparan el ADN | Pérdida de función — típicamente recesivos a nivel celular (requieren inactivación de ambos alelos, "two-hit") |
| Genes reguladores de apoptosis | Eliminan células dañadas | Su inactivación permite la supervivencia de clones anormales |
| Genes de reparación del ADN | Corrigen errores de replicación | Su pérdida genera inestabilidad genómica que acelera la acumulación de otras mutaciones |
3. Oncogenes: autosuficiencia en el crecimiento
Los protooncogenes se activan a oncogenes por mutación puntual, amplificación génica o translocación cromosómica, generando una proteína hiperactiva o sobreexpresada de forma constitutiva:
| Gen/vía | Mecanismo | Tumor asociado |
|---|---|---|
| RAS/KRAS | Proteína G que transmite señales de receptores de factores de crecimiento; mutada queda "encendida" de forma constitutiva (pierde su actividad GTPasa intrínseca) | Mutación puntual más frecuente en tumores humanos (~30% de todos los cánceres); páncreas, colon, pulmón |
| EGFR/ERBB1 | Receptor tirosina-cinasa de membrana, mutado o sobreexpresado | Adenocarcinoma de pulmón |
| HER2/ERBB2 | Amplificación génica → sobreexpresión del receptor | Cáncer de mama (~20%) — diana de trastuzumab |
| ALK | Translocación que genera una proteína de fusión con actividad cinasa constitutiva | Subgrupo de adenocarcinoma de pulmón |
| MYC | Factor de transcripción; translocación t(8;14) lo yuxtapone al promotor de inmunoglobulinas | Linfoma de Burkitt |
| Ciclinas / CDK | Amplificación o sobreexpresión → progresión descontrolada del ciclo celular a través del punto de restricción G1/S | Diversos tumores |
4. Genes supresores tumorales
| Gen | Función | Consecuencia de su pérdida |
|---|---|---|
| RB | "Guardián" del punto de control G1/S: en su forma hipofosforilada secuestra el factor de transcripción E2F, bloqueando la entrada en fase S | Pérdida de control del ciclo celular — inactivado en la mayoría de los cánceres humanos (vía directa o indirecta) |
| TP53 (p53) | "Guardián del genoma": detiene el ciclo en G1 ante daño del ADN (permite reparación) o induce apoptosis si el daño es irreparable; regulado negativamente por MDM2 | Mutado en más de la mitad de los tumores humanos; su pérdida permite que células con ADN dañado sigan dividiéndose y acumulando mutaciones |
| APC (vía Wnt/β-catenina) | Forma un complejo que degrada la β-catenina citoplasmática, impidiendo su acumulación y traslocación nuclear | Sin APC funcional, la β-catenina se acumula y activa constitutivamente genes proliferativos — vía clave en cáncer colorrectal (poliposis adenomatosa familiar) |
| E-cadherina | Adhesión intercelular epitelial | Su pérdida facilita la disociación celular, primer paso hacia la invasión |
¿Por qué RB y p53 se llaman "los guardianes del ciclo celular" y por qué su pérdida es tan universal en cáncer? Ambos actúan en el mismo punto de control crítico (la transición G1→S), pero por vías distintas y complementarias: RB bloquea físicamente el acceso a la maquinaria de replicación mientras el factor de crecimiento no lo libere; p53 audita la integridad del ADN antes de permitir esa transición y, si detecta daño irreparable, sacrifica la célula por apoptosis. Una célula necesita inactivar a ambos guardianes (o a la vía que actúa corriente arriba de ellos) para proliferar de forma descontrolada con daño genómico acumulado — por eso casi todo cáncer humano muestra alteraciones en la vía RB, en la vía p53, o en ambas, aunque el gen puntual mutado varíe de tumor a tumor.
5. Metabolismo energético y evasión de la apoptosis
Efecto Warburg: las células tumorales reprograman su metabolismo hacia la glucólisis aeróbica (fermentación láctica) incluso en presencia de oxígeno suficiente, en lugar de depender de la fosforilación oxidativa mitocondrial — esto sustenta la captación aumentada de glucosa que permite visualizar tumores por PET-FDG.
Evasión de la apoptosis: se logra por sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas (BCL-2), pérdida de proteínas proapoptóticas, o inactivación de p53 (que normalmente dispara apoptosis ante daño irreparable del ADN).
6. Angiogénesis sostenida
Un tumor no puede crecer más allá de 1-2 mm sin desarrollar su propio suministro vascular. La hipoxia intratumoral estabiliza el factor de transcripción HIF1α, que activa la transcripción de VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular), induciendo la formación de nuevos vasos que sostienen el crecimiento — y que además ofrecen una vía directa de acceso a la circulación sistémica para la metástasis hematógena.
7. Cascada de invasión y metástasis
A nivel molecular, el proceso se describe en dos fases secuenciales:
- Invasión de la matriz extracelular: pérdida de adhesión intercelular (down-regulación de E-cadherina), degradación enzimática de la membrana basal y matriz (metaloproteinasas), y migración celular activa.
- Diseminación vascular y colonización: intravasación a vasos sanguíneos/linfáticos, supervivencia en circulación (evitando anoikis y ataque inmune), extravasación en el órgano diana, y establecimiento de una micrometástasis que puede permanecer latente años antes de crecer a metástasis clínicamente evidente.
8. Inmunidad tumoral y evasión inmune
El sistema inmune reconoce y elimina muchas células neoplásicas nacientes mediante antígenos tumorales — productos de genes mutados exclusivos del tumor, o antígenos normales sobreexpresados/reactivados aberrantemente (antígenos oncofetales, antígenos de diferenciación). El concepto de inmunoedición tumoral describe tres fases: eliminación (el sistema inmune destruye la mayoría de las células transformadas), equilibrio (una población residual persiste bajo presión inmune sin crecer clínicamente) y escape (variantes que evaden la vigilancia inmune —por pérdida de antígenos, de moléculas del CMH, o por expresión de ligandos inhibidores como PD-L1— proliferan sin control). Esta última fase es la base racional de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control (anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4).
9. Carcinógenos y agentes causales
| Categoría | Ejemplos | Mecanismo |
|---|---|---|
| Químicos | Hidrocarburos aromáticos policíclicos (tabaco), aminas aromáticas, nitrosaminas, aflatoxina B1 | Formación de aductos de ADN — requieren activación metabólica (procarcinógenos) en la mayoría de los casos |
| Radiación | UV (piel), ionizante (tiroides, médula ósea) | Daño directo del ADN — dímeros de pirimidina (UV), rupturas de doble cadena (ionizante) |
| Microbianos | VPH (cérvix), VHB/VHC (hepatocarcinoma), H. pylori (linfoma MALT, adenocarcinoma gástrico), VEB (linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo) | Oncogenes virales directos, inflamación crónica, o inmortalización celular |
10. Gradación y estadificación
Distinción fundamental para el pronóstico y la conducta terapéutica:
- Grado histológico: estima la agresividad biológica según el grado de diferenciación y la actividad mitótica (bajo/alto grado, o escalas numéricas específicas por tumor).
- Estadio (estadificación TNM): tamaño del tumor primario (T), compromiso ganglionar (N) y presencia de metástasis a distancia (M) — es el factor pronóstico más determinante en la mayoría de los cánceres, más que el grado.
Trampa de examen: "gen supresor tumoral" no significa que su producto suprima directamente al tumor por sí solo, sino que su función normal frena la proliferación o repara el ADN — al perderse esa función (típicamente por inactivación de ambos alelos), se pierde el freno. No confundir con oncogenes, que requieren la ganancia de función de un solo alelo (dominantes) para actuar.
11. Puntos clave
- Ocho hallmarks: autosuficiencia de crecimiento, insensibilidad a inhibición, evasión de apoptosis, replicación ilimitada, angiogénesis, invasión/metástasis, reprogramación metabólica (Warburg), evasión inmune — sobre una base de inestabilidad genómica e inflamación.
- Oncogenes (RAS, EGFR, HER2, ALK, MYC) actúan por ganancia de función dominante; supresores tumorales (RB, TP53, APC) actúan por pérdida de función recesiva ("two-hit").
- RB bloquea la transición G1/S; p53 audita el daño del ADN y dispara apoptosis si es irreparable — ambas vías están alteradas en la gran mayoría de los cánceres.
- HIF1α → VEGF sostiene la angiogénesis tumoral; también facilita el acceso vascular para metástasis hematógena.
- La inmunoedición tumoral (eliminación → equilibrio → escape) fundamenta la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control.
- El estadio TNM es, en la mayoría de los tumores, más determinante del pronóstico que el grado histológico.