1. Clasificación general y factores etiológicos
Las proliferaciones neoplásicas de los leucocitos se agrupan en tres categorías: neoplasias linfoides (originadas en LB, LT o células citolíticas naturales), neoplasias mieloides (originadas en progenitores hematopoyéticos tempranos) e histiocitosis (proliferaciones de macrófagos y células dendríticas, incluida la histiocitosis de células de Langerhans).
Las neoplasias que se presentan con afectación extensa de médula ósea (y habitualmente sangre periférica) se llaman leucemias; las proliferaciones que se presentan como masas tisulares definidas se llaman linfomas. Dentro de los linfomas, el linfoma de Hodgkin (LH) se separa de todo el resto, agrupado como linfoma no Hodgkin (LNH). Las neoplasias de células plasmáticas constituyen otro grupo especial, originado en la médula ósea, que rara vez afecta ganglios o sangre periférica.
Factores etiológicos: translocaciones cromosómicas y mutaciones adquiridas (hallazgo casi universal); síndromes de inestabilidad genómica hereditaria (Bloom, Fanconi, ataxia-telangiectasia) y trisomía 21/neurofibromatosis tipo I (mayor riesgo de leucemia infantil); virus linfótropos (VEB — Burkitt, Hodgkin, linfomas asociados a inmunodeficiencia de LT; HTLV-1 — leucemia/linfoma de LT del adulto; VHH-8 — linfoma con derrame primario); inflamación crónica localizada (H. pylori y linfoma gástrico de LB); factores yatrogénicos (radioterapia/quimioterapia previas); tabaquismo (aumenta 1,3-2 veces el riesgo de LMA).
Un principio general: las neoplasias de LB y LT tienden a reproducir el comportamiento de sus homólogos normales, incluyendo el "alojamiento" tisular dirigido por moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas (los linfomas foliculares se alojan en centros germinales; los linfomas cutáneos de LT, en la piel). El LH se extiende de forma gradual y ordenada por contigüidad anatómica; la mayoría de los LNH se disemina ampliamente y de forma impredecible desde el inicio.
2. Neoplasias de precursores linfoides: leucemia/linfoma linfoblástico agudo
La LLA es una neoplasia de linfoblastos inmaduros B (pre-B, 85% de los casos) o T (pre-T); es el cáncer más frecuente en niños. La LLA-B alcanza su incidencia máxima a los 3 años (coincide con el mayor número de pre-LB normales en la médula a esa edad); la LLA-T tiene su pico en la adolescencia (cuando el timo alcanza su máximo tamaño) y suele presentarse como masa mediastínica/tímica (50-70% de los casos) más que como leucemia franca.
Patogenia: mutaciones en NOTCH1 (mayoría de LLA-T); mutaciones en PAX5, TCF4, ETV6, RUNX1 (LLA-B) — todos genes reguladores maestros de la diferenciación hematopoyética temprana, cuya alteración detiene la maduración y aumenta la autorrenovación. El 90% de las LLA tiene alteraciones cromosómicas numéricas (hiperploidía, la más frecuente) o estructurales.
Morfología: médula hipercelular reemplazada por linfoblastos de citoplasma basófilo escaso, cromatina fina, nucléolos pequeños, alta tasa mitótica; el aspecto en "cielo estrellado" (macrófagos que fagocitan células apoptósicas) puede observarse. Clínica: inicio brusco (días-semanas); síntomas por depresión medular (cansancio, fiebre, hemorragia), efectos de masa (dolor óseo, linfoadenopatías, hepatoesplenomegalia, en LLA-T compresión mediastínica), y manifestaciones de diseminación meníngea (cefalea, vómitos, parálisis de pares craneales).
3. Neoplasias de LB periféricos
| Entidad | Patogenia | Morfología y clínica |
|---|---|---|
| LLC/linfoma linfocítico pequeño | Deleciones 13q14.3, 11q, 17p; trisomía 12 — LLC = LLP con linfocitosis periférica >5.000/mm³; leucemia más frecuente en adultos, mediana 60 años, predominio masculino 2:1 | Linfocitos pequeños con "centros de proliferación" patognomónicos (agregados de células activadas mitóticamente); afectación de médula, bazo e hígado; asintomática al diagnóstico habitualmente; puede transformarse en linfoma B difuso de células grandes (síndrome de Richter) |
| Linfoma folicular | Translocación (14;18) que afecta BCL2 — el LNH más frecuente | Patrón de crecimiento nodular; centrocitos (pequeños, hendidos) y centroblastos (grandes, mayoritarios); afectación medular en agregados paratrabeculares (85%); linfoadenopatías indoloras generalizadas, poco frecuente en sitios extraganglionares |
| Linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) | Desregulación de BCL6 (represor necesario para la formación normal de centros germinales) — la forma más frecuente de LNH globalmente | Células grandes, patrón de crecimiento difuso; masa de crecimiento rápido en cualquier localización (frecuente en el anillo de Waldeyer); subtipos especiales asociados a inmunodeficiencia (VEB+) y linfoma con derrame primario (VHH-8+); agresivo, rápidamente mortal sin tratamiento; peor pronóstico con translocaciones de MYC |
| Linfoma de Burkitt | Translocación del gen MYC (cromosoma 8) → sobreexpresión de MYC, que activa genes de la glucólisis aeróbica (efecto Warburg, ver capítulo III.2) | Uno de los tumores humanos de crecimiento más rápido; formas endémica (africana, asociada a VEB), esporádica, y asociada a VIH — histológicamente idénticas pero con perfil clínico/virológico distinto |
¿Por qué la LLC/LLP, el linfoma folicular y el LBDCG, todas neoplasias de LB maduros, tienen comportamientos clínicos tan distintos (indolente vs. agresivo) si derivan de la misma estirpe celular? El grado de agresividad clínica de un linfoma B refleja, en gran medida, la etapa de diferenciación en que se "congela" la célula neoplásica y qué tan activamente prolifera esa etapa en condiciones normales. La LLC/LLP se origina en linfocitos B maduros de recirculación, una población normalmente de proliferación lenta — por eso su curso es indolente durante años. El linfoma folicular se origina en el centro germinal, una zona de proliferación activa pero regulada por BCL2 (que en su forma normal promueve la apoptosis de los LB no seleccionados) — su translocación (14;18) desregula BCL2 y bloquea la apoptosis, generando un tumor de crecimiento moderado. El LBDCG y, más extremo, el Burkitt, involucran genes que activan directamente la maquinaria proliferativa (BCL6, MYC) en lugar de solo bloquear la muerte celular — de ahí su comportamiento mucho más agresivo. La progresión de LLC a síndrome de Richter, o de linfoma folicular a LBDCG, ilustra el mismo principio en sentido inverso: la adquisición de una mutación proliferativa adicional transforma un tumor indolente en uno agresivo.
4. Neoplasias de células plasmáticas
Las células plasmáticas neoplásicas secretan inmunoglobulina monoclonal (componente M) y, con frecuencia, cadenas ligeras libres que se excretan en orina como proteínas de Bence Jones.
| Entidad | Características |
|---|---|
| Mieloma múltiple (MM) | Neoplasia de células plasmáticas más importante; lesiones óseas líticas diseminadas, hipercalcemia, insuficiencia renal, anomalías inmunitarias. Reordenamientos de IGH (14q32); formas agresivas tardías con reordenamiento de MYC. Depende de IL-6 para proliferación/supervivencia; MIP1α (CCL3) promueve la actividad osteoclástica → destrucción ósea, hipercalcemia y fracturas patológicas. Diagnóstico por criterios CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas — bone). La proteinuria de Bence Jones es tóxica para el epitelio tubular renal (principal causa de insuficiencia renal, segunda causa de muerte tras las infecciones); algunas cadenas ligeras producen amiloidosis AL (ver capítulo IV.1). Mediana de supervivencia: 4-7 años |
| Mieloma quiescente | Entidad intermedia entre MM y GMSI; células plasmáticas 10-30% de la médula, proteína M >3 g/dl, asintomático; ~75% progresa a MM en 15 años |
| Plasmocitoma solitario | 3-5% de las neoplasias de células plasmáticas; lesión única ósea o de tejidos blandos; evoluciona casi inevitablemente a MM (10-20 años); las formas extraóseas de vía respiratoria superior se curan con resección local |
| Gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) | Trastorno de células plasmáticas más frecuente; asintomática, proteína M <3 g/dl; ~1% progresa a neoplasia sintomática (habitualmente MM) por año — representa la etapa inicial del desarrollo del mieloma |
| Linfoma linfoplasmocítico / macroglobulinemia de Waldenström | Neoplasia de LB en adultos mayores (6.ª-7.ª década); secreción de IgM monoclonal en cantidad suficiente para producir síndrome de hiperviscosidad (deterioro visual por congestión venosa retiniana, entre otros); mutaciones de MYD88; sin destrucción ósea (a diferencia del MM); 10% con hemólisis autoinmune por aglutininas frías |
5. Linfoma de Hodgkin
Se distingue del LNH por su patrón de diseminación (surge en un único ganglio o cadena ganglionar y se disemina primero por contigüidad anatómica) y por su hallazgo morfológico distintivo: las células de Reed-Sternberg, células gigantes neoplásicas derivadas de LB del centro germinal o poscentro germinal, que liberan factores que reclutan una celularidad reactiva (linfocitos, macrófagos, granulocitos) que constituye >90% de la masa tumoral.
| Subtipo | Presentación característica |
|---|---|
| Esclerosis nodular | Estadio I-II, sin síntomas sistémicos habitualmente (subtipo más frecuente) |
| Celularidad mixta | Enfermedad más diseminada, síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso) más frecuentes |
| Rico en linfocitos | Forma clásica menos frecuente |
| Con depleción linfocítica | Enfermedad diseminada, síntomas B frecuentes |
| Predominio linfocítico nodular | Inmunofenotipo de LB distinto de las formas clásicas; estadios tempranos habituales |
Las primeras cuatro variantes comparten inmunofenotipo y se agrupan como LH clásico. Patogenia: reordenamientos clonales del gen IGH con hipermutación somática (confirma el origen en LB de centro/poscentro germinal); activación de NF-κB frecuente. Clínicamente, se presenta con mayor frecuencia como linfoadenopatía indolora; media de edad al diagnóstico 32 años (frecuente en adultos jóvenes, también en ancianos). Es característica la anergia cutánea (depresión de la inmunidad mediada por células, atribuida a IL-10 secretada por las células de RS que suprime la respuesta Th1).
6. Neoplasias mieloides
Se originan en células progenitoras hematopoyéticas transformadas y afectan principalmente la médula (y, en menor grado, bazo/hígado/ganglios), presentándose con síntomas relacionados con la alteración de la hematopoyesis.
| Categoría | Mecanismo | Características |
|---|---|---|
| Leucemia mieloide aguda (LMA) | Mutaciones que interfieren en la diferenciación mieloide (factores de transcripción), activan constitutivamente vías proliferativas, alteran el epigenoma, o afectan TP53 | Acumulación de blastos mieloides inmaduros → insuficiencia medular (anemia, trombocitopenia, neutropenia); incidencia creciente con la edad (pico >60 años); sangrado prominente (petequias, equimosis, hemorragias mucosas) exacerbado por factores procoagulantes/fibrinolíticos liberados por las células leucémicas; infecciones oportunistas frecuentes; formas monocíticas infiltran piel y encías; puede presentarse como masa localizada (mieloblastoma/sarcoma mieloide/cloroma) |
| Síndrome mielodisplásico (SMD) | Mutaciones en factores epigenéticos, de procesamiento del ARN, o de transcripción; frecuentemente precedido por hematopoyesis clonal de potencial incierto (CHIP) | Maduración defectuosa → hematopoyesis ineficaz → citopenias, con riesgo alto de transformación a LMA; enfermedad predominantemente de la 3.ª edad (edad media 70 años) |
| Leucemia mieloide crónica (LMC) | Gen de fusión BCR-ABL por translocación recíproca (9;22) — cromosoma Filadelfia | Inicio insidioso (fatiga, pérdida de peso, esplenomegalia con posible infarto esplénico doloroso); evolución natural: fase crónica → fase acelerada (basofilia, aumento de anemia/trombocitopenia) → crisis blástica (cuadro similar a leucemia aguda, mieloide en 70% de los casos, linfoide en el resto) |
| Policitemia vera | Mutaciones activadoras de JAK2 (tirosina-cinasa) que reducen la dependencia de eritropoyetina | Panmielosis (aumento de eritrocitos, granulocitos y plaquetas), con el aumento eritrocitario como responsable de la mayoría de los síntomas (hiperviscosidad, riesgo trombótico) |
Trampa de examen: el cromosoma Filadelfia (BCR-ABL) es característico de la LMC, no de la LMA — no confundir ambas entidades solo por compartir la raíz "leucemia mieloide". La LMC es una neoplasia mieloproliferativa (células maduras aumentadas, curso crónico inicial), mientras que la LMA es una acumulación de blastos inmaduros con insuficiencia medular aguda desde el inicio.
7. Puntos clave
- Leucemia = afectación medular/sangre; linfoma = masa tisular; LH ≠ LNH; mieloma = células plasmáticas, típicamente óseo.
- LLA: cáncer más frecuente en niños; LLA-B pico a los 3 años, LLA-T en adolescencia con masa mediastínica.
- LLC/LLP (indolente, centros de proliferación) puede transformarse en LBDCG (síndrome de Richter); linfoma folicular (BCL2, t(14;18)) es el LNH más frecuente; LBDCG es el LNH global más frecuente; Burkitt (MYC, efecto Warburg) es de los tumores más rápidos conocidos.
- Mieloma múltiple: criterios CRAB, proteinuria de Bence Jones nefrotóxica, GMSI como etapa inicial.
- LH: células de Reed-Sternberg, diseminación por contigüidad, anergia cutánea por IL-10.
- LMA (blastos inmaduros, insuficiencia medular aguda) vs. LMC (BCR-ABL/cromosoma Filadelfia, curso crónico con fase acelerada y crisis blástica) vs. SMD (citopenias, riesgo de progresión a LMA) vs. policitemia vera (JAK2, panmielosis).